林奇综合征又叫遗传性非息肉性大肠癌（HNPCC），是常染色体显性遗传病，主要由错配修复基因(mismatch repair gene,简称MMR)的突变引起。在患有林奇综合征的家族中，子宫内膜癌与卵巢癌可以视为“前哨”肿瘤。目前，通过经阴道超声和子宫内膜取样进行子宫内膜监测可以有效地在早期或者浸润前诊断出子宫内膜癌，因此对以子宫内膜癌为首发肿瘤的林奇综合征患者，免疫组化分析是一种简易、快速、节约的初筛手段。而卵巢癌患者因为癌症的位置及上皮性癌症特殊的生物学特征，导致很难在早期可治愈阶段诊断卵巢癌。有研究者提出具有遗传性的林奇综合征患者常规筛查卵巢癌，或者对卵巢癌患者进行林奇综合征筛查，从而达到早预防、早治疗的目的。当然，对林奇综合征患者进行卵巢癌相关监测的效果尚不明确，另外，只有在卵巢癌患者中，只有0.4%为林奇综合征，这提示普遍筛查可能不具有成本效益。因此有学者提出能否通过家族史来找出卵巢癌中的林奇综合征患者，据此探索一种可行的筛查策略。

　　图1：林奇综合征相关性癌症的发病风险

　　传统的林奇综合征筛查采用了两步法：根据患者的临床病史和家族史筛选高危患者，再使用微卫星不稳定性(MSI)或免疫组化（IHC）的分子检测标准。但这些标准对于卵巢癌患者并不具备特异性。Takeda等人采用调查问卷收集临床病史和家族史，使用妇科肿瘤学会(SGO) 2007标准和PREMM5（基因突变预测模型）对129例卵巢癌患者进行风险评估，分析其MMR基因的微卫星不稳定性、免疫组化和甲基化。这是第一次使用亚洲人群的临床病史及家庭史对卵巢癌进行林奇综合征的筛查研究。结果发现 129例中，25例(19.4%)符合SGO标准，其中4例为微卫星高度不稳定（MSI-high）和MMR 缺陷：2例MSH2和MSH6缺失，提示MSH2突变，另外2例发生MLH1和PMS2缺失，其中1例有MLH1甲基化，提示为偶发性卵巢癌，1例无MLH1甲基化，提示MLH1突变。这些结果表明，使用家族史进行的筛查可以检测出卵巢癌患者中12.0%(3/25)的林奇综合征。

　　林奇综合征相关的卵巢癌与散发性的卵巢癌（无家族遗传性）在临床和组织学上有不同的特点。在目前少数几个林奇综合征的随访研究中，有关林奇综合征卵巢癌患者的临床和组织病理特征分散且不清楚，为此荷兰高宁根新马提尼医院的Woolderink通过两组前瞻性队列总结林奇综合征相关的卵巢癌的临床特征。第一个队列来自于1987-2016年的荷兰林奇综合征登记处（DLSR）。第二个队列来自1993-2016年的格罗宁根大学医学中心（UMCG）。结果显示：

　　DLSR有798个女性林奇综合征基因携带者，平均年龄是58岁。其中：241名（30％）发生MLH1基因突变；276名（35％）MSH2突变,237名（30％）MSH6突变；41名（5％）PMS2基因突变；另外三名女性基因突变的类型不详。在UMCG中，有80名女性林奇综合征基因携带者，平均年龄为49岁，卵巢癌诊断的中位年龄为48岁。在27名（36％）女性中发生MLH1基因突变；18名（24％）MSH2突变, 18名（24％）MSH6突变；13名（17％）MS2突变，4名女性突变类型未知。

　　DLSR的798名女性中有46名（6％）患有林奇综合征相关的卵巢癌，而UMCG队列中有7名（9％）。 这53名患者的卵巢癌诊断的平均年龄为46岁。林奇综合征相关性卵巢癌有25％在40岁之前即被诊出。

　　MLH1突变的林奇综合征相关性卵巢癌患者诊断的平均年龄为46岁；MSH2突变的平均年龄为41岁；MSH6突变的平均年龄为46岁；两个PMS2突变携带者分别为44岁和47岁。MLH1，MSH2和MSH6基因突变携带者与卵巢癌诊断年龄之间无显著差异（p值>0.05）。

　　最常见的卵巢癌组织病理学类型是子宫内膜样（n=21,40％）和浆液性癌（n=1936％）。在后者中，13名患者被诊断为高级别浆液性癌（5个FIGOⅠ期，3个FIGOⅡ期和4个FIGOⅢ期癌）和6个低级浆液性癌（均为FIGOⅠ期癌）。87％患者是在早期诊断（FIGOⅠ/Ⅱ期）。7名患者被诊断为晚期卵巢癌（FIGO Ⅲ，期）。对于这些林奇综合征相关性卵巢癌患者中的48名（91％），卵巢癌是他们的首发肿瘤。17名卵巢癌与子宫内膜或结肠恶性肿瘤同时（之前）被诊断出来。 17名（32％）女性在诊断出卵巢癌后发展第二癌症，大多数（n=8）结肠癌。9（19％）患者发生复发性卵巢癌，平均复发时间为49个月，8名林奇综合征相关性卵巢癌女性（17％）死亡。林奇综合征相关性卵巢癌的总存活率为83％。

　　在这项研究中，林奇综合征相关性卵巢癌诊断的年龄范围很广（图2）。林奇综合征相关性卵巢癌的诊断年龄在不同突变类型之间存在显著差异。

　　图2：林奇综合征相关性卵巢癌的诊断年龄分布

　　Organ being screenedType of screeningAge to startHow often to repeatColon and rectumColonoscopy20-25 years or 2-5 years earlier than the youngest person with colon cancer in the family, whichever is younger.Every 1-2 yearsUterus and ovariesBiopsies of the uterus lining and transvaginal ultrasound30-35 yearsEvery year

　　表1：林奇综合征相关性癌症的筛查策略

　　总的来说，尽管预防性手术在预防妇科癌症方面非常有效，但考虑到林奇综合征卵巢癌的发病年龄范围很广且预后相对好，而预防性手术将对育龄期妇女的生育能力造成毁灭性打击并过早的带来围绝经期综合征，因此很难为这些女性预防性手术的最佳年龄制定建议。基因突变无法决定，但发现其规律并科学的采取预防措施是可行。随着生活水平的提高及基因检测技术的革新，基因测序也越来越广泛为大众接受。林奇综合征作为比较常见的遗传性肿瘤综合征，及时识别并早期预防性干预可以显著提高携带者的生存预后。对可疑林奇综合征的病人应积极寻求有熟悉相关遗传疾病的医生进行遗传咨询及后续的监测随访。

　　参考文献:

　　1. Takeda T, Tsuji K, Banno K, Yanokura M, Kobayashi Y, Tominaga E, Aoki D.Screening for Lynch syndrome using risk assessment criteria in patients with ovarian cancer.J Gynecol Oncol. 2018 May;29(3):e29.

　　2. Woolderink JM, De Bock GH, de Hullu JA, Hollema H, Zweemer RP, Slangen BFM, Gaarenstroom KN, van Beurden M, van Doorn HC, Sijmons RH, Vasen HFA, Mourits MJE. Characteristics of Lynch syndrome associated ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2018 Aug;150(2):324-330.

　　END

　　转载是一种动力 分享是一种美德

(责任编辑：admin)